Centenarul descoperirii insulinei „1921-2021”

„Medicul trebuie deci să fie, în acelaşi timp, un savant care iubeşte din tot sufletul ştiinţa medicală, adică ştiinţa omului; să fie o fiinţă care se jertfeşte pentru alţii, până la moarte şi, în sfârşit, să fie un învăţător al omenirii sau mai bine zis, un apostol al moralei!”

Nicolae Paulescu (1869-1931)

Lumea diabetului celebrează în următoarele luni CENTENARUL DESCOPERIRII INSULINEI „1921-2021” și CENTENARUL INSULINOTERAPIEI „1922-2022”. Ambele marchează evenimente epocale din istoria medicinii, a științei, a culturii, cu impact enorm asupra umanității. Insulina este salvatoare de vieți, dătătoare de speranțe și echilibru pentru milioane de oameni, iar insulinoterapia este cea mai complexă terapie cronică din medicină. La descoperirea insulinei, genialul savant român, Nicolae Paulescu, a avut o contribuție decisivă, comunicată în 23 iulie – 31 august 1921. Grație ei a fost posibilă inițierea insulinoterapiei, câteva luni mai târziu, în 11 – 23 ianuarie 1922.

Nicolae Paulescu – scurtă biografie profesională

S-a născut la 30 octombrie 1869, în București. După parcurgerea etapei gimnaziale și liceale de școlarizare, pleacă la Paris unde urmează Facultatea de Medicină. Devine apoi extern prin concurs al Spitalelor din Paris și, ulterior, intern la clinica celebrului profesor E. Lancereaux de la Spitalul Hotel-Dieu. În 1897 obține doctoratul în medicină, dar și Certificatul de studii superioare în Chimie biologică la Universitatea Sorbona. Tot aici, în 1898, obține al doilea Certificat de studii superioare, de această dată în Fiziologie Generală. Devine doctor în Științe Naturale în anul 1899, iar în 1901 Doctor al Universității din Paris.

În această perioadă, pe plan clinic a lucrat sub îndrumarea profesorului Lancereux, devenindu-i un apropiat colaborator. El l-a stimulat spre primele cercetări în domeniul diabetului. Împreună au elaborat Tratatul de medicină Lancereux-Paulescu în trei volume, apărute succesiv în 1903, 1906 și 1912. Între timp, este numit profesor definitiv de Fiziologie la Facultatea de Medicină din București. De pe această poziție elaborează Tratatul de Fiziologie Medicală, în limba franceză, publicat la Paris în două volume, în 1919 și 1920.

A început cercetările medicale concomitent cu activitatea clinică. Împreună cu profesorul Dastre, de la Universitatea Sorbona, inițiază în 1899 primele studii referitoare la secreția internă a pancreasului. Concomitent, perfecționează o metodă originală de abordare a hipofizei. Lucrarea publicată la Paris a stârnit interesul celebrului profesor H. Cushing din SUA, care a preluat-o și a adaptat-o la om, recunoscând meritele lui Paulescu în acest sens.

Nicolae Paulescu și descoperirea pancreinei / insulinei

Descoperirea insulinei este rodul unor eforturi desfășurate de-a lungul mai multor decenii, de la sfârșitul secolului XIX și începutul secolului XX. Minți luminate, savanți consacrați sau cercetători pe cale de consacrare au pus fiecare o cărămidă la dăltuirea ei. Acestea se desfășurau în cadrul efortului general de a descifra cauzele enigmaticei boli care era diabetul zaharat. Se viza în special descoperirea posibilităților de tratament, deoarece diabetul, deși foarte rar, era letal la câteva luni de la diagnostic (este vorba despre diabetul zaharat de tip 1).

Originea pancreatică a diabetului a fost intuită încă din 1877 de către Lancereux, care a descris modificările pancreasului la persoane cu diabet decedate. Tot el, în 1883, definește,,diabetul pancreatic”, iar în 1889, O. Minkowski și J. von Mering, din Franța, au descoperit întâmplător diabetul care apare la câine după pancreatectomie. Aceasta a stimulat încercările de izolare a ,,factorului pancreatic” care ar putea explica producerea diabetului. Toate au fost doar,,încercări”, deoarece nici G. Zuelzer în Berlin, nici E. Scott în Chicago nu au reușit izolarea unei substanțe din pancreas care injectată câinilor „diabetici” să producă scăderea glicozuriei, fără efecte secundare majore. Dar ideea „mocnea”. În 1909, belgianul J. de Meyer intuiește că „insulele Langerhans”, descrise în pancreas încă din 1869 de către Paul Langerhans tot „întâmplător”, ar fi sursa unui factor cu rol în producerea diabetului, numindu-le INSULINE. În afara intuiției nu a reușit să demonstreze nimic. Pe acest teren al întâmplărilor, intuițiilor și eșecurilor experimentale apare activitatea creatoare a lui Nicolae Paulescu. Era deja o personalitate medicală, perfect pregătit pentru o mare descoperire. Drumul spre ea a început la sugestia lui Lancereux care credea și el în originea pancreatică a diabetului. Primele încercări de izolare a „factorului pancreatic” diabetogen sunt efectuate încă din 1899. În 1911 publică rezultatele cercetărilor referitoare la formarea glicogenului în ficat sub influența acestui posibil factor. În anul 1912 descrie,,Insuficiența pancreatică diabetică” în volumul trei al Tratatului de Medicină Lancereaux-Paulescu. Acest volum a fost scris integral de Paulescu, deoarece Lancereaux a murit în 1910. Citind partea dedicată diabetului, se remarcă excepționalele lui calități de clinician, aplicate la o boală enigmatică. Impresionează și corelațiile cu morfopatologia pancreasului sau evoluția modificărilor biochimice care la acea dată nu erau cunoscute.

Descoperirea insulinei a avut loc în laboratoarele Catedrei de fiziologie a Facultății de Medicină din București. Aici, în perioada 1914-1916, savantul a elaborat o nouă metodă de pancreatectomie totală la câine, căruia i se inducea astfel diabetul zaharat. Totodată, reușește printr-o metodă originală să izoleze factorul pancreatic diabetogen, numit de el „Pancreina”. Injectată la câinii deveniți diabetici prin pancreatectomie, ea produce o ameliorare evidentă a glicemiei, glicozuriei și cetonuriei. Toate analizele biochimice au fost efectuate chiar de Paulescu. Pregătirea din perioada pariziană și-a spus cuvântul. Datorită războiului, cercetările sunt întrerupte, întârziind de fapt anunțarea lumii că „pancreina” s-a descoperit. Cu aceasta era demonstrată nu doar cauza diabetului, ci și tratamentul lui.

În anul 1920, publică pentru prima dată rezultatele cercetărilor sale în volumul al doilea al Tratatului de Fiziologie Medicală, publicat la Paris în limba franceză. În 1921 face o sinteză a experimentelor sale și le prezintă prin patru comunicări la ședințele Societății de Biologie din București, aprilie-iunie, care apoi apar la Paris în Compte Rendu des Seances de la Societe de Biologie, numărul din 23 iulie. Revista era foarte cunoscută în lumea științifică, astfel că toți cei de bună credință au realizat epocala descoperire. La 31 august 1921, în revista belgiană Archives Internationales de Physiologie, publicată simultan la Paris și Liege, Paulescu prezintă o altă sinteză, mai cuprinzătoare, a cercetărilor sale intitulată „Recherches sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive”. Ea este considerată ca fiind „certificatul de naștere al pancreinei”, devenită ulterior insulină. În plus, aici, Paulescu descrie pentru prima dată, că în diabet, datorită deficitului de pancreină, sunt afectate cele trei metabolisme glucidic, lipidic și proteic. Se reflectă astfel conceptul său integrator asupra patogenezei diabetului, rolul pancreinei în determinismul său, cât și posibilitatea de a trata diabetul prin administrarea ei. Această prioritate conceptuală trebuie subliniată, deoarece explică mai convingător importanța descoperirii lui Paulescu. La 10 aprilie 1922, Nicolae Paulescu depune Brevetul de Invenție „Pancreina și procedeul fabricației ei”. Reproducem din textul redactat chiar de el:,,Dau acest nume substanței active, descoperită de mine în extractul de pancreas… Revendic invențiunea produsului organic Pancreina, care injectată în sânge produce o diminuare sau chiar o suprimare trecătoare a simptomelor diabetului.”

N. Paulescu nu a administrat pancreina la om, considerând că pentru aceasta era necesară fabricarea unui medicament. În România nu era posibil acest lucru, dar un grup de canadieni împreună cu Compania Lilly din Indianapolis – SUA au reușit, astfel că la 23 ianuarie 1922 prima injecție a preparatului „Iletin” – echivalentul pancreinei, a fost administrată lui Leonard Thomson, căruia i-a salvat viața. Avea 14 ani și suferea de diabet de câteva luni, ceea ce i-a produs o emaciere rapidă și severă, cântărind la acel moment doar 30 kg. O fotografie celebră arată cum era purtat pe brațe de mama lui. Tratamentul cu „Iletin” l-a recuperat în câteva zile.

Astfel a început insulinoterapia în medicină. Leonard Thomson a devenit om de afaceri și o altă fotografie celebră ni-l înfățișează în această postură. Dar moare la 28 de ani din cauza unei bronhopneumonii. Încă nu fuseseră descoperite sulfamidele. Compania Lilly a contribuit la rafinarea și purificarea extractului de pancreas prin biochimistul G. Walden. El a descoperit o metodă nouă de izolare a unor cantități mari de insulină din pancreasul de porc sau bovine, facilitând astfel producția ei pentru tratamentul curent. Numele de „insulină” a fost propus de MacLeod, scoțianul din echipa canadiană. Insulina a luat drumul Europei, mai precis Danemarca și Germania, unde a fost fabricată pentru prima dată în 1923 de către laboratoarele Nordisk și Hoechst, iar în 1925 de către compania Novo. Ulterior,  producția ei a devenit industrială prin companiile care azi de numesc Novo Nordisk și Sanofi, salvând vieți și redând calitatea vieții semenilor suferinzi. Descoperită în laboratoarele Facultății de Medicină din București, „pancreina” lui Nicolae Paulescu traversează oceanul, fiind replicată în laboratoarele Facultății de Medicină din Toronto fără a se recunoaște prioritatea lui Paulescu. Primește numele de insulină, apoi este convertită în medicamentul Iletin de către specialiștii companiei Lilly, fiind pentru prima dată administrată omului. Se reîntoarce în Europa, unde, în Danemarca, companiile Novo și Nordisk și în Germania compania Hoechst participă și ele la drumul său salvator în lume.

Replicarea canadiană a pancreinei

În vara anului 1921, un tânăr ortoped din Toronto, F. Banting, ajutat de și mai tânărul student Ch. Best, încep experiențele pentru izolarea factorului pancreatic prin care să se trateze diabetul. Au fost primiți în laboratoarele profesorului J.J. Macleod, care conducea Catedra de Fiziologie de la Universitate. La începutul experimentelor, el se afla în vacanță, la pescuit în Scoția, țara sa de baștină, apoi a condus experimentele celor doi „ne-experimentaţi”. Precizăm că cercetările canadiene au început după ce N. Paulescu a comunicat rezultatele sale, în iulie și 31 august. Ele au fost cunoscute de către canadieni. Spre sfârșitul anului reușesc izolarea factorului pancreatic, de fapt pancreina lui Paulescu. Efectele injectării la câine au fost favorabile, dar administrarea lui la Leonard Thompson, în 11 ianuarie 1922, nu a avut efectele scontate pe glicemie și glicozurie, însoțindu-se de abces la locul injectării. Atunci intră în acțiune biochimistul J.B. Collip, care purifică extractul. Injectat aceluiași Thompson, la 23 ianuarie 1922, se obțin rezultatele menționate anterior. Contribuția lui Collip la succesul administrării este, deci, enormă. Fără purificarea lui, injectarea ar fi fost un eșec. În zilele care au urmat, compania americană Lilly pregătește medicamentul Iletin. Publicarea rezultatelor tratamentului la șapte bolnavi s-a făcut în martie 1922, în Canadian Medical Association Journal. Lucrările lui Paulescu publicate la Paris în iulie sunt citate, dar total incorect. S-a scris că, de fapt, experimentele lui Paulescu nu s-au însoțit de ameliorarea diabetului. A fost o inimaginabilă eroare, explicată doar printr-un act deliberat incorect, prin care nu se dorea recunoașterea priorității lui Paulescu în descoperirea pancreinei/insulinei. Ceea ce, de fapt, s-a reușit. Premiul Nobel a fost acordat in 1923 lui Banting și Macleod, care l-au împărțit cu Best și Collip. Așa-zisa descoperire canadiano-scoțiană a fost, de fapt, replicarea pancreinei lui Paulescu, fără a se recunoaște acest lucru, dar autorii au reușit administrarea cu succes a extractului pancreatic la om, adică au inițiat insulinoterapia.

Imediat după publicarea rezultatelor sale la Paris, în iunie-iulie 1921, Paulescu a fost felicitat de americanii E. Scott și de către R. Murlin. Ambii încercaseră izolarea extractului pancreatic dar, nereușind, au abandonat experimentele. Ulterior, în 1923, Murlin, stimulat de rezultatele lui Paulescu, descoperă glucagonul. În anul 1926, însuși Macleod recunoaște meritele lui Paulescu în descoperirea pancreinei/insulinei, ceea ce demonstrează că, de fapt, ele erau cunoscute în momentul cercetării lor.

Ce este, astăzi, terapia cu insulină?

Terapia cu insulină este cel mai complex, pretenţios şi copleşitor tratament din patologia umană. Nimic nu o depăşeşte! Pentru că insulinoterapia implică participarea zilnic repetitivă, timp de ani şi decenii, a persoanei tratate, sub observaţia educatorului, a medicului, dar şi a familiei. De aceea, în cazul insulinoterapiei nu putem opera cu gândirea numerică de tipul „medicament ieftin sau scump”. Pentru că insulina este medicamentul care salvează viaţa, preţul ei fiind deci preţul vieţii.